结直肠癌是我国常见且高发的恶性肿瘤之一，2020中国癌症统计报告显示，我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第二和第五。对于不可手术切除的转移性结肠直肠癌患者，在接受标准治疗化疗±靶向治疗进展后，生存期有限。虽然免疫治疗的出现为微卫星不稳定型或错配修复蛋白缺陷(dMMR/MSI-H)患者带来获益，但对于占比更高(90%以上)的微卫星稳定型/错配修复正常(pMMR/MSS)患者，则无法从免疫单药治疗中获益。近年来，如何破解免疫治疗在pMMR/MSS肠癌中的治疗困局，一直是肠癌治疗中的热门探索方向。
3月4日，国际顶级医学期刊《自然医学》发表了题为《抗PD-1，HDAC抑制剂和抗VEGF联合治疗MSS/pMMR结直肠癌:一项随机二期临床研究》的文章，报告了由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰教授牵头开展的全国多中心CAPability-01临床研究的详细数据，为既往标准治疗失败的微卫星稳定型/错配修复正常晚期结直肠癌患者带来了新的治疗选择。
研究结果显示，新的三药联合用药方案让这部分标准化疗失败的患者有效率达到44.0%，中位无进展生存期达到7.3个月，在“无人区”探索出了一条全新的道路。
登刊截图
振奋！新方案的中位无进展生存期延长近4倍
CAPability-01研究是一项全国多中心、随机、双臂、II期研究，研究在全国四个中心开展，共纳入了48例符合入组条件的标准治疗失败的微卫星稳定型/错配修复正常型晚期结直肠癌患者，患者按1:1随机分配至西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗的三药组与西达本胺+信迪利单抗的两药组接受治疗。研究主要终点为接受治疗后第18周的无进展生存(PFS)率，次要终点为总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)及安全性等。
CAPability-01研究结果显示，两组患者总的18周无进展生存率达到42.6%，达到了研究终点。两组患者总的中位无进展生存期达到3.7月，客观缓解率达到29.2%，疾病控制率为56.3%，中位缓解持续时间达到12.0月。其中，三药组的18周无进展生存率显著高于两组，中位无进展生存期长达7.3个月，近5倍于两药组的1.5个月(图1)。
图1. 两药组与三药组的无进展生存时间曲线
此外，三药组的客观缓解率和疾病控制率(DCR)也分别以44.0% vs 13.0%和72.0% vs 39.1%的结果优于两药组(图2)。
图2. 两药组和三药组(右图)患者的肿瘤缓解表现
在肝转移的患者中，三药组的疗效也比两药组更好，18周无进展生存率高于两组，无进展生存期比两药组更长(7.3个月vs 1.4月)(图3)，客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)也分别以50.0% vs 8.3%和71.4% vs 8.3%的结果优于两药组。
图3. 肝转移亚组中两药组与三药组的无进展生存时间曲线
研究对生物标志物的探索性分析为解释三药组疗效更佳带来了有益提示:RNA测序数据分析表明，三药组中治疗有效的患者在治疗后肿瘤内CD8+T细胞、细胞毒性淋巴细胞和单核细胞增加，同时肿瘤内B细胞、内皮细胞和成纤维细胞减少。基因富集分析则显示，三药组患者治疗后的多种免疫相关途径上调； 同时，基因变异分析也提示，在从抗原呈递到效应细胞杀伤的整个过程中，三药组的治疗应答者均表现出了更强的抗肿瘤免疫应答(图4)。
图4. 三药方案增强了肿瘤的免疫应答
破解肠癌免疫治疗困局，探索肿瘤治疗边界
面向人民生命健康，CAPability-01研究聚焦大癌种里的主要分型，具有极大的临床价值。微卫星稳定型/错配修复正常患者在所有肠癌患者中占比达到95%，既往临床治疗遇见的种种瓶颈问题呼唤更优的治疗方案。为拓展免疫治疗适用人群，此前多项研究尝试探索免疫联合抗血管方案对于微卫星稳定型/错配修复正常患者的疗效，但结果难以令人满意。其中徐瑞华教授和王峰教授牵头的REGOTORI研究也显示特瑞普利单抗+瑞戈非尼治疗转移性结肠直肠癌患者仅取得了15.2%的客观缓解率与2.1个月的中位无进展生存期。
为了破解肠癌免疫治疗困局，中肿团队多年来在这一领域进行深耕，从实验室到临床转化，大胆地提出了靶免三药治疗的原创新方案，通过改变肿瘤微环境、调节免疫应答状态，最终起到了良好的疗效。CAPability-01研究显示靶免三药方案达到了此前未有过的疗效高度，给患者带来了近3倍的有效率和5倍的无进展生存获益。
与此同时，CAPability-01研究全新首创的表观遗传药物+免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物三药联用的思路也有望拓展到更多癌种里，改变其他恶性肿瘤的治疗范式，是免疫检查点抑制剂临床应用上的突破。基于CAPability-01研究的成果，样本量更大的III期临床研究CAPability-02已经启动，探索三药联用方案作为试验组在晚期结直肠癌二线治疗上的潜力，并已在全国17家中心开展。期待中国研究者成功实现这项创新成果的转化，也期待中国研究团队在更多疾病领域的治疗边界上做出探索。
中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和王峰教授为该论文的通讯作者。中山大学肿瘤防治中心王峰教授、金颖副主任医师、汪敏医生、骆卉妍主任医师、浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授为该论文的共同第一作者。
